全面解读:2018年MDS帕金森病运动症状治疗循证建议

2018-04-21 陈小慧 医脉通神经科 医脉通神经科


作者:陈小慧


PD基于证据的治疗综述,在2002年为序章;2005年、2011年分别更新;而后就是2018年的此最新一篇。该文称为“综述”,而非“指南”,咬文嚼字,言下之意是否重在提供事实?


2018年MDS基于证据的帕金森病运动症状治疗综述中,将治疗分为以下几个方面:

1. 阻止和延迟疾病进展治疗(Prevention/delay of disease progression)

2. 症状性单药治疗(Symptomatic monotherapy)

3. 症状性辅助添加治疗(Symptomatic adjunct therapy to levodopa)

4. 延缓运动并发症治疗(Prevention/delay of motor complications)

5.  运动并发症治疗(Treatment of motor complications)


将结论分为:

1. 有效(Efficacious)

2. 可能有效(Likely efficacious)

3. 可能无效(Unlikely efficacious)

4. 无效(Non-efficacious)

5. 证据不足(Insufficient evidence)

至于如何定义,大家可以看原文。


基于证据的医学(Evidence-based medicine,EBM)本身强调的是基于证据这个过程,对于证据级别的定义、证据质量的评估和结论的定义,不同指南本身有区别。MDS 协作组的循证建议与Cochrane、哈佛中心等国际常用的一些方案不同,大家也可以看原文。不赘述了哈,不然变成流行病学文章了~


闲话少说,接下来便是MDS循证建议解读的正片~


不求细节,简单粗暴


下图为2018年MDS基于证据的帕金森病运动症状治疗综述的总结:



请说中国话,please~


PD治疗上,无论是新药研发、手术还是康复,国外总比国内早那么一步、快那么一点。所以MDS的推荐中有些药物在国内是还木有的。


要说国内PD药物治疗的新近发展,普拉克索缓释剂、罗匹尼罗、雷沙吉兰貌似在国内上市了。国内可选择的药物尚多,患者不至于生活在水生火热之中。2014年中国PD治疗指南可操作性还是很强的,也很符合国内情况,建议多读、详读。


如果PD治疗是个选择题


那么,结合证据更新和国情,请给出你的答案:


1. 延缓疾病进展,你可以选择?


A. MAO-B抑制剂(司来吉兰、雷沙吉兰) 

B. 罗匹尼罗

C. 普拉克索

D. 辅酶Q10

E. 维生素D

F. 康复训练


如果根据既往MDS指南和国际指南,正确答案是ABCD,虽然证据不足,但也不能完全否认。


但是2018年MDS的证据更新后,普拉克索和辅酶Q10被无情地从证据不足拉到了“无效”;普拉克索落榜的原因是2013年名为“PROUD”的临床研究。所以,根据更新的治疗证据,答案应是ABEF


P.S.: 以上只是可以选择,但都证据不足。


2. 早期PD单药治疗,你可以选择?


A. 非麦角类DA(吡贝地尔、普拉克索标准剂和缓释剂、罗匹尼罗缓释剂)

B. 罗替戈汀

C. 麦角类DA(卡麦角林、培高利特、溴隐亭)

D. 左旋多巴制剂(标准剂、控释剂、缓释剂)

E. MAO-B抑制剂(司来吉兰、雷沙吉兰)

F. 抗胆碱能药 

G. 金刚烷胺 


首先,结合国情,你可以排除B,因为国内木有;然后,个人觉得2014年国内指南写的是很好了,单药治疗需要考虑患者的年龄、疾病严重程度、主要临床症状、个人经济情况和预期治疗目标等选药。


【可选方案A】


非麦角类DA早期可有效控制症状,同时预防运动并发症的发生,早发型患者(容易伴有抑郁、易发生运动并发症)合适。


控制症状的强度来说,DA不及左旋多巴,大致估计起来1.5mg/d普拉克索缓释剂能降低UPDRS III 4~10分吧,而俺的经验,基线UPDRS III 20~30分左右的PD患者,每次0.25mg普拉克索缓释剂起效后也差不多能降低4~10分的基线分,所以是否选择还是要根据患者的个体情况。


准确起见,可做药物测评。另外还要注意起病年龄早的患者容易出现冲动控制障碍。不良反应包括恶心、呕吐等胃肠道反应、冲动控制障碍、体位性低血压等。


【可选方案D】


晚发型或有伴智能减退的患者,一般首选复方左旋多巴治疗。对于特殊工作需要,力求改善运动症状的患者也可首选。一般而言,早发患者不首选,虽然也有研究认为延迟多巴制剂不会推迟运动并发症的产生(这一点我在《毒品还是米饭——左旋多巴与异动症》中写过),但争议还是很大。


改善症状的能力来说,多巴制剂当然是最强的,UPDRS III 在20~50分之间的中期患者改善是最显著的,250mg美多芭在这类患者中往往能改善10-30分。


【可选方案E】


研究说MAO-B抑制剂可以降低UPDRS III评分2分左右,长期受益,可延缓左旋多巴使用;俺的经验是,单次药物测评,根本测不出来疗效。但是长期应用,每年大概可减少3分UPDRS III的进展。


所以方案E是属于长期受益,单次效果不显著的,这点在跟患者交流的时候很重要,不然患者觉得这要挺贵,咋不管用呢。


【可选方案F】


震颤为主、伴有肌张力障碍的年轻患者可选苯海索,苯海索对肌张力增高也有改善,毕竟是老药了。具体效果不好说,感觉与金刚烷胺相当。


晚发患者尽量不应用抗胆碱能药物,尤其针对老年男性患者,因其具有较多的副作用。小剂量开始,用之前问问有没有前列腺的问题,有患者吃了尿不出尿来,插尿管,意见颇大。


【可选方案G】


金刚烷胺是真便宜,所以适用于经济状况不太好的患者。疗效也是有的,虽然不是每个患者都有。个人感觉,100mg单次用药能降低一般PD患者UPDRS III 2-4分,改善也不是很多的样子,所以给药时就要有预期,而且适用于伴有肌张力障碍和疲劳的患者。


【方案C】


麦角类DA,副作用大,可导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化,目前已不主张使用,培高利特在国内已停用。


所以答案是:ADEFG,但具体如何选择和如何组合,是要个体化治疗的。


3. 左旋多巴症状控制不佳时,你可以选择?


A. 非麦角类DA

B. 苯海索

C. 金刚烷胺

D. 雷沙吉兰

E. 司来吉兰

F. COMT抑制剂(恩他卡朋、托卡朋)

G. 新型MAO-B抑制剂(唑尼沙胺)


唑尼沙胺属于老药新治,本是抗癫痫药,同时具有调节离子通道和MAO-B抑制作用,但是说明书中尚无PD的适应证,所以……


雷沙吉兰和司来吉兰都属MAO-B抑制剂,但证据上而言,雷沙吉兰证据级别更高,但是先前俺有意比较过文献中雷沙吉兰和司来吉兰对于UPDRS III改善的程度,if my memory serves me right,雷与司对于运动症状改善程度应该是差不多的,所以司来吉兰没有上到更高的证据水平是否因为RCT研究的质量和数量问题,有待商榷。


雷沙吉兰辅助治疗是否优于司来吉兰辅助治疗,临床上经验不多,不敢轻易结论。总之,已有证据表明,雷沙吉兰的辅助添加治疗更加可靠。


F易错选。COMT抑制剂虽然在临床上常与左旋多巴合用。但是,主要是针对运动波动,而非增加单次疗效。对于没有运动波动的患者,COMT抑制剂还可能增加运动并发症,所以,不要乱联用~


金刚烷胺和苯海索联合左旋多巴常常用之,可改善症状。


所以答案是:ABCD(E)


4. 运动波动的治疗,你可以选择?


A. 非麦角类DA(吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼罗)

B. 息宁缓释片

C. 恩他卡朋

D. 托卡朋

E. MAO-B抑制剂(雷沙吉兰)

F. MAO-B抑制剂+离子通道调节(沙尼唑胺、沙芬酰胺)

G. 双侧STN/Gpi-DBS 

H. 麦角类DA(卡麦角林、溴隐亭)

I. 新药腺苷A2A受体拮抗剂Istradefylline

J. 左旋多巴/卡比多巴肠内凝胶

K. 阿扑吗啡间断注射

L. 阿扑吗啡泵注 


在国内,阿扑吗啡注射液,适应证为中枢性催吐药,主要用于抢救意外中毒及不能洗胃的患者,阿扑吗啡泵国内亦无,所以J(阿扑吗啡间断注射)、K(阿扑吗啡泵注) out;沙尼唑胺国内无适应证,沙芬酰胺有望延长开期,FDA才批准不久,国内估计几年内是没有的,所以F也out。


托卡朋和恩他卡朋作为COMT抑制剂,可延长开期时间约1.5小时(延长15%~20%的开期时间),但是托卡朋因为有可能引起严重的肝肾功能损害,副作用更大,临床上用的比较少(或者俺们用的比较少)。


至于托卡朋和恩他卡朋的作用孰轻孰重,主任曾说,托卡朋是外周+中枢COMT抑制剂,作用更强,仅供参考。所以C\D应都选,但选C更合理。


但是要注意的是,国人有30% COMT酶基因变异,所以,有部分患者COMT抑制剂是无效的——这点很重要。若果真无效,就别死气白赖一定要用它了。


H不选,理由不赘述;I不选,太新了,国内没有。


所以答案是:ABC(D)EG


除了以上选择,你还可以增加给药次数。这是一种有效的“笨办法”。以前写的提到左旋多巴剂量可能是运动并发症的危险因素(《毒品还是米饭——左旋多巴与异动症》),但是与已经发生运动并发症之后的情况又不是一回事了。


5. 异动症的治疗,你的选择是?


A. 金刚烷胺

B. 氯氮平

C. 左旋多巴/卡比多巴肠内凝胶

D. 双侧STN/Gpi-DBS

E. 单侧Gpi损毁术 


C选项(左旋多巴/卡比多巴肠内凝胶)国内没有。关于A,除了在单药治疗时可用,金刚烷胺还有一个灰常牛的特点——能同时改善运动症状和异动症,在众多抗帕金森病药物中,独此一家。


关于B,一定要注意监测白细胞和心肌酶。除了治疗类型,2014年国内指南对于异动症的治疗,还给出了用药方法的建议,包括对于剂峰异动还可以减少每次左旋多巴剂量,加用DA类,或可将左旋多巴缓释剂型换成标准剂型;以上两种措施都是合理的。


对于双向异动,国内指南给出建议:①若在使用复方左旋多巴控释剂应换用常释剂,最好换用水溶剂,可以有效缓解剂初异动症;②加用长半衰期的DR激动剂或延长左旋多巴血浆清除半衰期的COMT抑制剂,可以缓解剂末异动症,也可能有助于改善剂初异动症。


所以答案是:ABDE


最后想说


基于证据不应只是看到结论,对于证据等级不高的不一定不行,可能只是还没有研究或研究设计的问题等;证据等级高的,也需要看看研究人群等细节。


基于证据的医学(EBM)在PD治疗中难度颇大,与脑血管病相比,PD基于证据的治疗指南起步晚,发展更新慢,但并不是不想为之,实在是PD发病率相对较低,随访时间长,还受到诊断、药物开关期、评估指标等多种混杂因素影响。


纵观EBM的发展,早期其实是作为医学教育、学习的一种模式,而后成为临床诊治的指南,它提供了一种“知其可以为”的依据。所以EBM是一种依据,告诉你已知的事实,是不能包括未知的事实和现实的混杂因素的。


若EBM是一种科学,那PD的治疗本该是一种哲学,疾病修饰治疗、运动症状治疗、非运动症状和运动并发症的治疗,都可能相互矛盾。证据给出事实,如何用药还有一定程度取决用药理念——有时就算是同一个个体,不同中心的观念也有差异。


本文夹杂了些个人观点和色彩,欢迎讨论指正,也好让俺学习。TMS治疗没有在2018版评估之内,表示略有意外。PD未来的治疗,相比AD等疾病,还是很值得期待的。


参考文献:

[1] Fox SH et al., International Parkinson and Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Review: Update on Treatments for the Motor Symptoms of Parkinson’s Disease, Mov Disord. 2018 Mar 23. doi: 10.1002/mds.27372. [Epub ahead of print]

[2] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南(第三版)[J].中华神经科杂志,2014,(6):428-433.



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